综述：妊娠期银屑病用药安全性盘点

文章来源：银屑病药品发表时间：2016-07-11

　　妊娠银屑病的治疗需要兼顾母亲和胎儿的健康。近期，丹麦学者 Bangsgaard 在 Am J Clin Dermatol 上阐述了现有的银屑病治疗在妊娠中的安全性。

　　银屑病对妊娠的影响
　　重度银屑病女性患者所生的胎儿低出生体重的风险升高，中重度银屑病女性患者自发性流产的风险升高。银屑病可伴有多种合并症，如代谢综合征、糖尿病、心血管疾病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和银屑病性关节炎等，这些合并症为不良妊娠结局的危险因素。

　　外用治疗
　　1. 外用糖皮质激素（FDA 妊娠分类 C）
　　外用激素是银屑病一线治疗，然而，动物实验显示外用激素可导致胎儿生长受限。在人类研究中，未发现外用弱、中和强效激素对妊娠结局的影响，而超强效激素与胎儿生长受限有关，该关联也可能由母亲的潜在疾病所致。因此，推荐妊娠期首选弱效至中效外用激素。
　　2. 卡泊三醇（FDA 妊娠分类 C）
　　缺少人类安全性数据，动物实验的结果也不一致，有研究显示接受给药的家兔幼仔骨骼异常。外用卡泊三醇可系统吸收，但以推荐剂量外用不影响钙稳态，目前认为是安全的。
　　3. 钙调磷酸酶抑制剂（FDA 妊娠分类 C）
　　缺乏外用钙调磷酸酶抑制剂的人类安全性数据，对器官移植后的妊娠妇女口服钙调磷酸酶抑制剂的观察显示，早产和低出生体重的发生率与其他免疫抑制剂相似。由于钙调磷酸酶抑制剂外用时系统吸收低，目前认为在妊娠期间可安全外用。
　　4. 他扎罗汀（FDA 妊娠分类 X）
　　生产商提供的多项动物研究数据显示外用和口服他扎罗汀均有致畸作用。因此，FDA 将他扎罗汀分类为 X，然而外用阿达帕林为 C 类。
　　5. 煤焦油（无 FDA 妊娠分类）
　　动物研究发现煤焦油有致畸作用。外用煤焦油可导致多环芳烃的系统吸收，而多环芳烃具有诱变性。尽管无人类致畸作用的证据，建议在妊娠期间避免使用煤焦油。

　　光疗
　　1. UVB 和窄波 UVB（无 FDA 妊娠分类）
　　尽管数据有限，UVB 和窄波 UVB 治疗在妊娠妇女中被认为安全的。UVB 无法穿透皮肤表层，几乎所有的妊娠妇女均曾不同程度地暴露于日光中的 UVB。
　　一项大型研究显示夏季妊娠妇女先兆子痫的风险升高，有人认为与气温有关，因此建议在 UVB 治疗时避免过热。
　　还有研究显示 UVB 治疗时叶酸水平降低，故在计划怀孕或妊娠前三个月内补充叶酸很重要。光疗还可加重面部色斑，UVB 治疗时应适当地进行面部防护。
　　2. PUVA 疗法（FDA 妊娠分类 C）
　　研究未发现接受 PUVA 可增加先天性畸形的风险。但由于补骨脂素与 DNA 结合，抑制 DNA 合成和细胞分裂，理论上具有诱变和致畸作用，故建议在妊娠期间避免使用 PUVA 疗法。

　　系统治疗
　　1、阿维 A（FDA 妊娠分类 X）
　　妊娠期阿维 A 暴露可增加胎儿畸形的风险，故妊娠妇女禁用阿维 A。阿维 A 半衰期为 33~96 小时，但阿维 A 可转化为阿维 A 酯，后者半衰期长达 150 周，故阿维 A 停药后仍应避孕 2~3 年。因此，建议有生育能力的妇女严格避免使用阿维 A。
　　2、甲氨蝶呤（FDA 妊娠分类 X）
　　甲氨蝶呤是一种已知的致畸剂和诱变剂，可伴有流产和各种先天性畸形。FDA 将甲氨蝶呤分类为 X 类，禁用于妊娠妇女，并建议在受孕前 3 个月停用甲氨蝶呤。
　　3、环孢素（FDA 妊娠分类 C）
　　妊娠期使用环孢素时胎儿丢失和先天性畸形的风险与一般人群相似，但早产和低出生体重发生率显著升高。大多数报告来自移植患者，早产和低出生体重是否由患者的潜在健康状况所致还存在争议。在银屑病患者中数据非常有限，FDA 将环孢霉素分类为 C 类。
　　4、糖皮质激素（FDA 妊娠分类 C）
　　除了脓疱型银屑病以外，很少单独使用系统性糖皮质激素治疗银屑病。现有数据来自妊娠期接受系统性激素治疗的哮喘母亲。妊娠前三个月使用激素可增加唇裂风险，妊娠后三个月使用激素可升高低出生体重的发生率。
　　在妊娠前三个月应避免使用，在妊娠中期和妊娠后三个月应小剂量谨慎使用。

　　生物制剂
　　1. 肿瘤坏死因子α抑制剂（FDA 妊娠分类 B）
　　注册用于银屑病的 TNFα 抑制剂包括英夫利昔单抗、依那西普和阿达木单抗，临床前安全性数据未显示安全性问题，来自克罗恩病、溃疡性结肠炎或类风湿性关节炎的现有上市后临床数据大多也未显示不良妊娠结局。
　　TNFα 抑制剂在妊娠后三个月可透过胎盘，使新生儿在出生后处于免疫抑制状态，故在至少 6 个月内应避免接种活疫苗。
　　2. 优特克单抗（FDA 妊娠分类 B）
　　动物实验未显示母体和胎儿毒性或致畸性的证据。妊娠期使用优特克单抗的安全性数据有限，未发现胎儿畸形或死亡。优特克单抗被 FDA 分类为 B 类，但由于缺乏证据，不推荐妊娠期使用。
　　3. 新型生物制剂（无 FDA 妊娠分类）
　　随着对银屑病中细胞因子网络的理解，开发出了新型生物制剂，包括 IL-17 拮抗剂 brodalumab 和 ixekizumab、抗 IL 17A 单抗 secukinumab、磷酸二酯酶 -4 抑制剂 Apremilast 和 JAK 抑制剂 tofacitinib，这些新型生物疗法均显示了良好的疗效。
　　但目前还无法获得这些新型生物制剂的妊娠期安全性数据，故应避免在妊娠期使用。总体上，妊娠期银屑病治疗安全性的数据均基于病例报告和回顾性研究而非随机化试验，证据等级不高。

　　总结
　　综上，按照美国国家银屑病基金医学委员会指南，妊娠期银屑病一线治疗为润滑剂和适当剂量的弱效至中效外用糖皮质激素，二线治疗为 UVB 或窄波 UVB，应注意避免治疗时过热并补充叶酸，三线治疗为环孢素和 TNFα 抑制剂。

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